Dr. Emiliano Salvucci (Microbiólogo, Especialista en Comunicación de la ciencia, Investigador en ICYTAC-CONICET-UNC)
El eje intestino-cerebro es una avenida metabólica entre el intestino y el cerebro. La microbiota que habita el intestino es clave en el equilibrio salud-enfermedad. Su diversidad y metabolismo puede ayudar a comprender aspectos de trastornos como el autismo.
En los últimos años, la ciencia ha avanzado en el estudio de un fascinante vínculo entre el intestino y el cerebro, conocido como el eje intestino-cerebro. Esta red de comunicación entre el sistema nervioso central y el intestinal está cobrando cada vez más importancia por su influencia en la salud mental y el bienestar. Las bacterias que habitan el intestino podrían ser clave en el equilibrio salud-enfermedad.
Los microorganismos que coexisten con los seres humanos conforman la microbiota humana, compuesta por bacterias, virus y hongos. Este ecosistema microbiano ha sido parte integral de nuestra existencia desde tiempos ancestrales, evolucionando en conjunto con nosotros y conformando un superorganismo. Uno de los aspectos más fascinantes es el papel que desempeña en la función cerebral y el comportamiento.
La microbiota intestinal, además de proveernos de vitaminas y mantener la integridad de la pared intestinal, produce neurotransmisores, que son mensajeros químicos que llegan al cerebro e impactan en su funcionamiento. Algunas bacterias intestinales pueden producir serotonina o ácido gamma-aminobutírico (GABA), que están implicados en la regulación del estado de ánimo y el comportamiento; y también pueden influir en el desarrollo y la función del sistema nervioso
La alteración de esta contraparte microbiana (llamada disbiosis) está asociada a enfermedades inflamatorias e intestinales. Pero, además, los científicos han observado que estas alteraciones podrían estar relacionadas con trastornos del neurodesarrollo, como el autismo. El trastorno de espectro autista (TEA) afecta la comunicación y la interacción social y, en las últimas décadas, ha incrementado su incidencia. Se estima que, actualmente, alrededor de uno de cada cien niños recibe un diagnóstico TEA, con una prevalencia cuatro veces mayor en los varones que en las niñas.
El eje intestino-cerebro es crucial en el desarrollo de enfermedades que creíamos relacionadas a los genes. Si bien hay un componente hereditario y se han identificado un centenar de genes y regiones genómicas asociadas con el TEA, no hay un solo gen alterado que se encuentre en todos los pacientes con este trastorno. En paralelo, se ha observado una alta prevalencia de problemas gastrointestinales en personas con autismo, lo que ha impulsado la investigación sobre el papel de la microbiota en esta condición.
Es aquí donde entran en juego los microorganismos intestinales. La disfunción gastrointestinal es unas cuatro veces más frecuente en niños con TEA que en niños sin problemas del neurodesarrollo. Las principales manifestaciones intestinales son diarrea y estreñimiento, los cuales tienen una relación proporcional con la severidad de los síntomas del autismo. En estos casos se suele presentar más irritabilidad, ansiedad y aislamiento social que en los niños con TEA que no presentan esos síntomas intestinales. Pueden presentarse también alergias alimentarias, reflujo gastrointestinal, cambios en la composición de las deposiciones, vómitos y enfermedad inflamatoria intestinal.
Confirmando el rol de la microbiota, se observa que la disbiosis impacta no solo a nivel local sino también a nivel sistémico. Los niños autistas tienen en su microbiota niveles significativamente altos de una bacteria llamada Clostridium, además de una disminución de la población de otras bacterias como Bifidobacterium y Enterococus. Hay, además, una mayor abundancia de Lactobacillus en niños con TEA en comparación con niños control y, al contrario, una menor abundancia de Akkermansia, Bacteroides, Prevotella y Bifidobacterium.
Ahora la tarea es entender el impacto de estas alteraciones, su frecuencia y el impacto de cada una de ellas. Así como el aumento de la población de un insecto puede generar un desequilibrio en un ecosistema natural, estas modificaciones impactan en el funcionamiento del ecosistema microbiano. El aumento de Clostridium ha llevado a plantear que estas bacterias liberan una neurotoxina que, cuando está en abundancia debido al aumento de su población, podría contribuir a la sintomatología del TEA. Es posible que esta neurotoxina atraviese la barrera epitelial del intestino y viaje hacia el sistema nervioso central a través de un nervio (llamado “vago”) que va desde el abdomen hasta la cabeza. Una vez en el cerebro, la toxina actuaría bloqueando la liberación de ciertos neurotransmisores, alterando la actividad neuronal y, por lo tanto, la conducta.
EJE INTESTINO CEREBRO. La vía bidireccional de comunicación entre intestino y cerebro involucra hormonas, neurotransmisores y mediadores inmunológicos. La microbiota, de acuerdo a su diversidad y composición, actúa a nivel del sistema nervioso al producir neurotransmisores, modificar la permeabilidad del intestino y regular la respuesta inmune. La disbiosis puede impactar en el neurodesarrollo y está asociada a diferentes trastornos. La fibra vegetal puede promover el desarrollo de una microbiota saludable (imagen propia a partir de Biorender).
¿Cómo modificamos el microbioma alterado y lo volvemos “saludable”?
El trasplante fecal, algo que suena un tanto difícil de digerir, en realidad es un procedimiento sencillo ya que consiste en ingerir cápsulas de materia fecal de un donante “sano” o “no autista”, con el propósito de incorporar microorganismos benéficos y reestablecer el equilibrio de la microbiota. Es decir, es una manera de intentar modular la microbiota para ejercer una mejora en el curso de alguna enfermedad relacionada al microbioma. El tratamiento con el trasplante fecal se realiza en dosis altas y durante 8 semanas de dosis diarias de mantenimiento.
En un estudio reciente, llevado a cabo en la Universidad Estatal de Arizona, evaluaron esta terapia en niños autistas. El ensayo tuvo varias etapas. Los niños con autismo recibieron un tratamiento con antibiótico de 2 semanas para asegurarse la eliminación de patógenos, una etapa de administración de un antiácido y luego un laxante para eliminar restos de antibiótico y de la microbiota. Finalmente se administró la microbiota fecal de donantes sanos, previamente evaluada en términos de ausencia de patógenos.
Al término del tratamiento, se midió la microbiota intestinal mediante análisis genéticos, y se evaluaron los síntomas de autismo. Esto último análisis se realiza con entrevistas estructuradas que permiten determinar una puntuación que define la gravedad de los síntomas, teniendo en cuenta déficit sociales, irritabilidad, hiperactividad, letargo, conducta estereotipada, lenguaje aberrante, habilidad de la vida diaria, comunicación, entre otros aspectos. Según estas escalas de evaluación, se lograron mejoras significativas después del curso de tratamiento de 10 semanas. Es decir, el cambio en la microbiota acompañó la mejoría en los síntomas intestinales y el comportamiento de los niños después del trasplante de materia fecal. Dos meses más tarde de finalizado el tratamiento, las mejoras se mantuvieron.
Los cambios más importantes, en cuanto a la microbiota, fueron el aumento de la diversidad microbiana y de bacterias como Prevotella y Bifidobacterium. Esto también fue observado en un estudio más amplio, en el que participaron más de cuarenta científicos, especialistas en biología computacional, medicina, autismo y microbioma, provenientes de instituciones de América, Europa y Asia. Mediante un algoritmo determinaron microorganismos asociados al autismo y coincidieron con los identificados en el estudio de trasplante fecal.
Estos resultados nos pueden ayudar a entender de qué manera se relacionan los cambios microbianos con el trastorno. Bifidobacterium es un género de bacterias que producen una molécula que ayuda a reforzar la barrera intestinal y tiene efectos anti-inflamatorios, con impactos positivos sobre la salud. Las bacterias del género Prevotella, entre muchas cosas, utilizan o “consumen” la fibra de los vegetales y producen vitamina B1, por lo que su disminución puede dar lugar a deficiencia de esta vitamina, causando diarrea, alteraciones en la conducta, irritabilidad, falta de memoria, entre otros problemas.
Pero el trasplante fecal tiene sus complicaciones. Puede que otras bacterias presentes provoquen problemas o enfermedades en el paciente receptor que no causaban ningún malestar en el donante. Es una terapia que ha tenido éxito en enfermedades como la infección recurrente por Clostridium difficile que provoca diarrea severa y persistente junto a otros síntomas severos. En trastornos de neurodesarrollo sigue siendo motivo de investigación.
Otras terapias más seguras involucran prebióticos (compuestos derivados de alimentos, fibra dietética) y probióticos (bacterias que ejercen un efecto beneficioso). En ICyTAC, hemos empleado un modelo de ratón que presenta un déficit de sociabilidad similar al encontrado en ciertos trastornos como el de espectro autista y estudiamos su microbiota para luego intentar modularla con una dieta prebiótica. Este ratón presenta una mutación en una proteína (MAG) que justamente podría ser blanco de una acción autoinmune en el autismo, dado que los pacientes con TEA pueden presentar altos niveles de anticuerpos anti-MAG.
Hemos observado que la microbiota de un modelo normal es diferente al ratón con déficit de sociabilidad (llamado magnull) y, además, una dieta con harina de yacón rica en oligosacáridos (un tipo de fibra dietaria) promueve el desarrollo de Bacteroides, y familias como, justamente, Prevotellaceae. Estos cambios acompañan una mejora en la conducta social. En definitiva, esto nos hace replantearnos el efecto de terapias con probióticos ya conocidos y pensar en alternativas que involucren combinaciones de prebióticos (fibras presentes en legumbres y otros vegetales como espárragos, puerro o alcaucil) con bacterias de los géneros Bacteroides o Bifidobacterium.
Aunque queda mucho por aprender, estas investigaciones sugieren que la microbiota intestinal podría desempeñar un papel importante en el desarrollo y la manifestación del autismo a través del eje intestino-cerebro. Comprender esta conexión podría llevar a nuevas estrategias de tratamiento, con terapias probióticas dirigidas de acuerdo a la alteración o disbiosis que se presente, no solo para el autismo sino también en una variedad de condiciones de salud mental.
Para saber más:
Kang, y col. 2019. Long-term benefit of Microbiota Transfer Therapy on autism
symptoms and gut microbiota. Scientific Reports. 9:5821.
Lancetti, R. 2024. Propiedades prebióticas y antioxidantes de yacón (Smallanthus sonchifolius). Efecto sobre el microbioma intestinal. Tesis doctoral.
Morton y col. 2023. Multi-level analysis of the gut–brain axis shows autism spectrum disorder-associated molecular and microbial profiles. Nat Neurosci. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01361-0.
Salvucci, E. 2019. The human-microbiome superorganism and its modulation to restore health. Journal of Food Sciences and Nutrition 7:1-15.